Virology Journal Band 19, Artikelnummer: 72 (2022) Diesen Artikel zitierenDas Rhinovirus ist eine häufige virale Ätiologie von Infektionen der oberen Atemwege und wird meist mit einer gewöhnlichen Erkältung oder grippeähnlichen Erkrankung in Verbindung gebracht.Obwohl das Rhinovirus in schweren Fällen als Erreger von Infektionen der unteren Atemwege erkannt wurde, was auf Fortschritte bei der molekularen Erkennung zurückzuführen ist, sind eine Beteiligung des zentralen Nervensystems und eine Funktionsstörung mehrerer Organe äußerst selten.Ein zuvor gesundes 10-jähriges Mädchen entwickelte nach Kontakt mit einem Patienten mit einer Infektion der oberen Atemwege Fieber, Halsschmerzen und Bindehautinjektionen, gefolgt von Krampfanfällen, Hämaturie und schwerem Durchfall.Nach der Aufnahme erlitt sie eine virale Sepsis und eine Multiorgandysfunktion.Die zerebrale Computertomographie zeigte ein signifikantes diffuses Enzephalödem.Die Zerebrospinalflüssigkeitsanalyse zeigte signifikant erhöhte Proteinspiegel.Nachdem sich ihre Bewusstseinsstörung gebessert hatte, brauchte sie noch lange, um sich von Hämaturie und Durchfall zu erholen.Wir identifizierten ein selten gemeldetes Rhinovirus A45 in ihren oropharyngealen und analen Abstrichen durch metagenomische Sequenzierung der nächsten Generation, und die Bakterienkultur von Blutproben ergab negative Ergebnisse.Dieser Fall zeigt eine Patientin mit einer schweren Rhinovirus-Infektion, die sehr wahrscheinlich für ihre Symptome des zentralen Nervensystems und ihre virale Sepsis verantwortlich war.Humanes Rhinovirus (HRV) wird in die Gattung Enterovirus innerhalb der Familie der Picornaviridae eingeordnet.Es ist eine häufige virale Ätiologie von Infektionen der oberen Atemwege und wurde meist mit Erkältungs- und grippeähnlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht [1].In den meisten Fällen ist die HRV-Infektion mild und selbstlimitierend, aber sie ist verantwortlich für schwere Symptome bei Kindern, wie Keuchen, Verschlimmerung von Asthma, Bronchiolitis, schwere Lungenentzündung und Herz-Lungen-Erkrankungen [2,3,4].Risikofaktoren im Zusammenhang mit mittelschweren bis schweren HRV-Infektionen sind Komorbiditäten und RSV-Koinfektion, Frühgeburtlichkeit, angeborene Herzerkrankungen und nicht infektiöse Atemwegserkrankungen (einschließlich obstruktiver Schlafapnoe, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Bronchiektasen, interstitielle und pulmonale Gefäßerkrankungen usw.) [ 5].Enteroviren (Enterovirus-A71, Enterovirus-D68, Coxsackieviren Typ B etc.) werden von Kinderärzten häufig als wahrscheinlichster Erreger bei aseptischer Meningitis, Enzephalitis, Enzephalopathie und disseminierter Infektion bei Kindern angesehen [6, 7].HRV, ebenfalls ein Mitglied der Enterovirus-Gattung, wird jedoch selten mit einer Infektion des Zentralnervensystems (ZNS) in Verbindung gebracht.Bisher wurden weltweit nur wenige Fälle von HRV-assoziierter Enzephalitis/Enzephalopathie berichtet [8,9,10,11,12].Hier stellen wir einen schweren Fall von HRV-bedingter ZNS-Beteiligung bei einem zuvor gesunden Kind ohne bekannte Krankengeschichte vor.Die HRV-Infektion wurde durch metagenomische Sequenzierung der nächsten Generation (mNGS) und Virusisolierung bestätigt.In diesem Fall war die Patientin ein 10-jähriges Mädchen, das voll ausgetragen wurde und sich normal entwickelte.Sie hatte keine dokumentierten medizinischen Probleme mit angeborenen Herzfehlern oder nichtinfektiösen Atemwegserkrankungen.Es gab keine nennenswerten Krankheiten in ihrer Familienanamnese, außer dass ihre Mutter in ihrer dritten Schwangerschaft in der 20. Schwangerschaftswoche eine Fehlgeburt hatte.Sie hat einen gesunden Zwillingsbruder.Am 10. Juli (fünf Tage vor der Aufnahme) bekam die Patientin nach Kontakt mit einer Patientin mit einer Atemwegsinfektion (ihre Mutter) Halsschmerzen, Rötungen in den Augen und Nackensteifigkeit und entwickelte Fieber mit einer Temperatur von bis zu 40,5 °C. .Ihr wurde Azithromycin verschrieben, aber es linderte die Symptome nicht.Sie wurde nach einer 2-minütigen Episode von Krämpfen und Bewusstlosigkeit, die spontan aufhörte, in die Notaufnahme gebracht.Die zweite Krampfepisode trat auf, als sie in der Notaufnahme beobachtet wurde, die durch Diazepam (10 mg) und Chloralhydrat (10 ml) nicht kontrolliert werden konnte.Sie kam nach dieser Episode nicht wieder zu Bewusstsein und im Katheter war blutiger Urin zu sehen, weshalb sie auf eine pädiatrische Intensivstation (PICU) eingeliefert wurde.Bei der Untersuchung betrug ihre Temperatur 36,5 °C, ihr Blutdruck 134/89 mmHg, ihre Herzfrequenz 172 Schläge pro Minute, ihre Atemfrequenz 37 Atemzüge pro Minute und ihre Sauerstoffsättigung 96 %, während die Patientin atmete Luft.Ihr Glasgow Coma Scale (GCS)-Score war 6 (E1V1M4).Ihre Pupillengröße betrug in beiden Augen 3 mm, aber die Pupillenreaktion war verzögert, und es wurden Konjunktiviva injiziert und sie war ödematös.Es wurden weder meningeale noch abnorme neurologische Anzeichen festgestellt.Bei der Abdomenauskultation nahmen die Darmgeräusche ab.Andere körperliche Befunde waren unauffällig.Ihre Kopf-Computertomographie zeigte ein signifikantes diffuses Enzephalödem (Abb. 1A–C).Labortests lagen im Normbereich, abgesehen von leicht erhöhten Procalcitonin (PCT)-Spiegeln.Ergebnisse der zerebralen Computertomographie.A–C Bilder, die bei der Aufnahme an Tag 1 erhalten wurden, zeigen einen Befund, der auf ein diffuses Enzephalödem hindeutet.D–F Bilder, die bei der Aufnahme an Tag 7 erhalten wurden, zeigen eine Verbesserung des EnzephalödemsDer Patient erhielt nach der Aufnahme unterstützende Standardbehandlungen, einschließlich nasalem kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (NCPAP), kontinuierlichem intravenösem Midazolam, Methylprednisolon (2 mg/kg·d), Mannit und 3 %iger Kochsalzlösung.Sechs Stunden nach dem Transfer auf die PICU wurde der Patient wegen paradoxer Atmung und sich verschlechternder Sauerstoffsättigung mit Zyanose intubiert und mechanisch beatmet.Der Patient wies signifikante Erhöhungen von Kreatinkinase (1345 U/l; Referenzbereich 25–200 U/l) und Myoglobin (247,8 ng/ml; Referenzbereich 0–140 ng/ml) auf, und die Diagnose einer Rhabdomyolyse wurde bestätigt entsprechend.Andere Enzyme wurden gemessen, darunter Alanin-Transaminase, Aspartat-Transaminase, Pankrelipasen, Pankreas-Amylase, Amylase, Laktatdehydrogenase, die alle erhöht waren und Einzelheiten in Tabelle 1 aufgeführt sind. Detaillierte Laborergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt. Am Krankenhaustag 2, cerebrospinal Flüssigkeitsanalyse (CSF) ergab, dass die Proteinspiegel um fast das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs (1288 mg/l; Referenzbereich 20–450 mg/l) signifikant erhöht und die Glukosespiegel leicht erhöht waren (6,29 mmol/l). L; Referenzbereich 2,8–4,5 mmol/L), während die Gram-Färbung des Liquors negativ war.In Anbetracht einer Autoimmunenzephalitis wurde intravenöses Immunglobulin (IVIG) verabreicht.Am Krankenhaustag 3 verschlechterte sich die Situation der Patientin und sie entwickelte Hypotonie und Hypovolämie.Die Blutanalyse ergab verringerte WBC-Zahlen und erhöhte C-reaktive Proteinspiegel (CRP).Ihr PCT-Wert betrug 157,97 ng/l.Die Zytokinspiegel wurden untersucht und die Ergebnisse zeigten erhöhte Spiegel von IL-6 (388,67 pg/ml [Referenzbereich < 5,40 pg/ml]), IL-8 (1116,66 pg/ml [Referenzbereich < 20,60 pg/ml]), IL-10 (17,88 pg/ml [Referenzbereich < 12,90 pg/ml]) und IFN-γ (38,21 pg/ml [Referenzbereich < 23,10 pg.ml]).In Kombination ihrer Laborergebnisse, der nachgewiesenen Pathogeninfektion durch PCR-Test und der klinischen Manifestation wurde bei ihr ein septischer Schock diagnostiziert und eine Anti-Schock-Therapie eingeleitet.Meropenem und Linezolid wurden verschrieben, um eine Infektion zu kontrollieren.Die Dosen von Methylprednisolon wurden auf 10 mg/kg erhöht.Bei der körperlichen Untersuchung waren ihre Pupillen erweitert und die Lichtreflexe der Pupillen verlängert, was auf eine intrakranielle Hypertonie hindeutete.Da der Patient einen fortschreitend erhöhten Kreatinspiegel und eine Mischstoffwechsel- und respiratorische Azidose aufwies, wurde mit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CRRT) mit kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration begonnen.Am 4. Krankenhaustag entwickelte sie eine Gerinnungsstörung und Panzytopenie.Hämophagozytisches Syndrom wurde in Betracht gezogen, aber die Laborergebnisse erfüllten nicht die Kriterien, um die Diagnose bis zum Krankenhaustag 17 zu stützen (Panzytopenie, erhöhtes Serum-Ferritin [777,4 ng/ml, Referenzbereich 6–159 ng/ml], SCD25, verringerte NK-Zellzahlen). und Phagozytose im Knochenmark).Blutige Flüssigkeit war in der gastrointestinalen Dekompressionsverweilsonde mit erniedrigtem Hämoglobinspiegel von 7,1 g/dl sichtbar, und die Patienten hatten blutigen und wässrigen Durchfall, der zu aktiven gastrointestinalen Blutungen führte.Nach medizinischen Eingriffen und unterstützender Behandlung wurden die Symptome der intrakraniellen Hypertonie gemildert und das Bewusstsein des Patienten am 6. Krankenhaustag verbessert. Die Computertomographie zeigt eine Verbesserung des Enzephalödems (Abb. 1D–F).Wir überwachten ihre Blutenzyme, die in den normalen Bereich zurückkehrten.Am Krankenhaustag 12 war der Patient wach und die Spontanatmung wurde wiederhergestellt.Die Werte von CRP und PCT fielen auf den Referenzbereich.Die CSF-Analyse zeigte eine normale Zellzahl und -chemie.Der Patient litt jedoch weiterhin unter anhaltendem Durchfall und Hämaturie.Als sich ihr Magen-Darm-Zustand verbesserte, führten wir am Krankenhaustag 37 eine Videokapselendoskopie durch, wobei diffuse Darmanomalien mit einem groben Erscheinungsbild aufgedeckt wurden, die durch kontinuierliche Läsionen, Ulzerationen, Erytheme, Ödeme und entzündliche Hyperplasie gekennzeichnet waren (Abb. 2).Wir führten am Krankenhaustag 44 eine Endoskopie durch, und die endoskopische Biopsie deutete auf eine diffuse unspezifische Entzündung des Darms hin.Die Hämaturie hörte am Krankenhaustag 42 auf. Der Patient hatte eine allmähliche Verbesserung der Verdauungstraktfunktion, und die Diarrhoe wurde allmählich gemildert.Sie konnte die enterale Ernährung am Krankenhaustag 38 tolerieren, und die parenterale Ernährung wurde am Krankenhaustag 51 beendet. Sie erholte sich gut.Nach 75 Tagen im Krankenhaus wurde sie entlassen.Bilder der Videokapselendoskopie am Krankenhaustag 37. A Magenhöhle;B Zwölffingerdarm;C Jejunum;Darm;E-Ende des Ileums;F DoppelpunktDer virale Nachweis für den Human-Enterovirus (HEV)-Assay, der auf die 5'-untranslatierte Region abzielt, wurde unter Verwendung der Reverse-Transkription-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Echtzeit mit dem Pan-Enterovirus-Nachweiskit (DAAN GENE, Kat. #DA-BT109) durchgeführt.Rachenabstriche und Analabstriche waren positiv, während Liquorproben (am Tag der Aufnahme entnommen) negativ waren.Oropharyngealabstriche, Analabstriche und Serumproben (entnommen an Tag 4 des Krankenhauses) wurden mithilfe einer NGS-Plattform metagenomischen Analysen unterzogen.Nukleinsäuren wurden aus jeder Probe unter Verwendung des Direct-zol-RNA-Miniprep-Kits (Zymo Research, Irvine, CA, USA) und des TRIzol-LS-Reagenz (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, USA) extrahiert.Die DNA/RNA-Konzentrationen wurden unter Verwendung eines Qubit-Fluorometers (Thermo Fisher Scientific) gemessen.DNA-Bibliotheken wurden durch Transposase-vermittelte Verfahren konstruiert, und es folgte eine PCR-Amplifikation (Life Technologies, Carlsbad, CA).Die Qualität der DNA/RNA-Bibliotheken wurde unter Verwendung eines Qsep1-Biofragmentanalysators (BiOptic, La Canada Flintridge, CA) bewertet, um die Größe der Fragmente vor der Sequenzierung zu messen.Die quantifizierten Bibliotheken wurden gepoolt und auf einer NextSeq 550Dx-Sequenzierungsplattform (Illumina) sequenziert.Es wurde eine Single-End-Sequenzierungsstrategie (75 bp Leselänge) verwendet.Lesevorgänge, die diese Filter bestanden, wurden mit Bowtie v2.2.4 menschlichen Referenzen zugeordnet.Reads, die an einer der Referenzen ausgerichtet waren, wurden entfernt.Die verbleibenden Reads wurden einer BLASTn v2.2.30-Suche unterzogen, und das Mapping wurde mit CLC Genomics Workbench v21.0.3 durchgeführt.Alle Tools wurden mit Standardparametern ausgeführt, sofern nicht anders angegeben.Humanes Rhinovirus Typ A (HRV A) wurde aus Oropharynxabstrichen (3274 Reads) und Analabstrichen (9 Reads) identifiziert.Diese zufälligen Verteilungen von Reads von HRV-A-Sequenzen deckten 100 % des gesamten HRV-A-Genoms ab.GB-Virus-C-Sequenzen (Hepatitis-G-Virus) (1091 Reads) wurden in Blutproben nachgewiesen, aber wir hielten es für den ursächlichen Erreger, da eine GB-Virus-C-Einzelinfektion kaum klinische Auswirkungen hatte.In Oropharynxabstrichen und Analabstrichen wurde eine Fülle von Sequenzen bedingt pathogener Bakterien nachgewiesen, darunter Streptococcus anginosus, Prevotella melaninogenica, Veillonella parvula, Bacteroides thetaiotaomicron und Klebsiella pneumoniae.In Oropharynxabstrichen und Analabstrichen wurden große Mengen von Streptococcus anginosus-Lesungen in DNA- (bis zu 18.274) und RNA- (bis zu 413.806) Bibliotheken nachgewiesen, und wir vermuteten, dass es sich um einen Co-Erreger handeln könnte.Kulturen von Blutproben ergeben jedoch negative Ergebnisse, und das klinische Erscheinungsbild des Patienten rechtfertigte keine bakterielle Infektion.Herkömmliche Reverse-Transkriptase-PCR (RT-PCR), die auf die VP4/VP2-Region von HRV-A abzielt, wurde verwendet, um die mNGS-Ergebnisse zu verifizieren, wie an anderer Stelle beschrieben [13].Die vollständige Länge des HRV-A-Genoms wurde unter Verwendung des NGS-Verfahrens erhalten.Dieser HRV-Stamm wurde als HRV-A subtypisiert und HRV/BCH/PICUBJ210720 genannt.Die vollständige Genomsequenz wurde bei GenBank hinterlegt (Zugangsnummer: OL989374).Mehrfachsequenz-Alignments wurden mit der MAFT-Software (https://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/mafft/) (Version 7.407) unter Verwendung der genauigkeitsorientierten Methode (L-INS-i) konstruiert.Phylogenetische Bäume basierend auf den vollständigen Genomen und dem viralen Gen VP1 wurden unter Verwendung der Neighbour-Joining-Methode erstellt, und Bootstrap-Werte der MEGA-Softwareversion 7 mit 1000 Wiederholungen wurden berechnet, um Vertrauensschätzungen zu bewerten (Abb. 3).Die phylogenetische Analyse zeigte, dass der HRV-A-Stamm in dieser Studie in A45 untergruppiert wurde.Nukleotidhomologievergleiche zeigten, dass dieser Stamm eng mit vier Stämmen (HRV-45_strain_20693, HRV-45_strain_1217, HRV-45_isolate_12MYKLU1410_from_Malaysia, HRV-45_isolate_14MYKLU3891_from_Malaysia) verwandt war, die als Rhinovirus A-Klade D bezeichnet wurden [14].Im Vergleich zum HRV-45-Prototypenstamm ATCC VR-1155 wurden in HRV/BCH/PICUBJ210720 51 Aminosäure-Mißsinn-Mutationen identifiziert.In diesem Virus wurden zwei nicht gemeldete Substitutionen, C900H in P2-A und N2096T in P3-C, gefunden.Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass zwei Substitutionen, K654T in der BC-Schleife von VP1 und Q228K in der Puff-Region (EF-Schleife) von VP2, mit viralen Neutralisationsstellen und Virulenz assoziiert sind [15].Phylogene Analyse von HRV-A45, nachgewiesen bei diesem Patienten, und anderen repräsentativen Sequenzen von HRV.MEGA v7.0-Software wurde verwendet, um phylogenetische Bäume mit der Neighbour-Joining-Methode und dem Kimura-2-Parameter-Modell zu generieren.Die Robustheit der phylogenetischen Bäume wurde mit der Bootstrap-Methode mit 1.000 Wiederholungen bewertet.Der Stamm in der aktuellen Studie ist mit einem ausgefüllten roten Kreis markiert.Ein phylogenetischer Baum, der auf den vollständigen Genomsequenzen basiert;B Stammbaum basierend auf den VP1-Gensequenzen;C phylogenetischer Baum basierend auf den 5'UTR-SequenzenDas Virus wurde aus oropharyngealen Abstrichproben isoliert, indem es in H1-HeLa-Zellen gezüchtet wurde.Zelllinien wurden bei 37°C in 5 % Kohlendioxid in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM, Gibco) mit 10 % fötalem Rinderserum (FBS, Gibco) und 1 % Penicillin und Streptomycin (P/S, Gibco) kultiviert.Die Probe wurde bei 10.000 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert, und 100 &mgr;l des Überstands in 200 &mgr;l DMEM, ergänzt mit 1 % P/S, wurde auf Monoschichten von H1-HeLa-Zellen inokuliert, die in 24-Well-Zellen gezüchtet wurden Kulturplatten nach Entfernen des Wachstumsmediums und Waschen mit DMEM.Die Zellen wurden für 1 h bei 33 °C inkubiert, um die Virusabsorption zu ermöglichen.Dann wurde das Inokulum entfernt und mit 2 % FBS und 1 % P/S ergänztes DMEM wurde zu jeder Vertiefung gegeben.Die Kulturen wurden weiter in einem Inkubator mit 5 % CO 2 bei 33 °C inkubiert.Zytopathische Wirkungen (CPEs) wurden am Tag 5 nach der Inokulation beobachtet (Fig. 4).Zytopathischer Effekt (CPE) in H1-HeLa-Zellen nach Inokulation und 5 Tage nach Inokulation klinischer Proben.A Kontrolle 0 Tage nach Inokulation mit DMEM;B-Kontrolle 5 Tage nach Inokulation mit DMEM;C 5 Tage nach Inokulation mit Oropharynxabstrich;D 5 Tage nach Inokulation mit AnalabstrichDNA wurde aus peripheren Blutproben isoliert, die dem Patienten unter Verwendung eines Gentra Puregene Blood Kits (QIAGEN, Hilden, Deutschland) entnommen wurden.Das SureSelect Human All Exon Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, Amerika) wurde für die Erfassung des gesamten Exoms verwendet.Die Zielregionen wurden auf NovaSeq (Illumina, San Diego, Amerika) sequenziert und mit der humanen GRCh37/hg19-Referenzsequenz abgeglichen.Varianten wurden von TGex kommentiert und gefiltert (tgex-app.genecards.cn).Die Varianten wurden gemäß den ACMG/AMP-Interpretationsstandards und -richtlinien klassifiziert [16].Die Sequenzierung des gesamten Exoms ergab eine heterozygote Mutation von ALMS1 im Zusammenhang mit dem Alstrom-Syndrom, das durch eine komplexe Reihe klinischer Erscheinungen gekennzeichnet war, darunter fortschreitende Netzhautdegeneration, Hörverlust, Hyperinsulinämie, dilatative Kardiomyopathie und Fibrose.Diese Symptome stimmten jedoch nicht mit den klinischen Manifestationen unseres Patienten überein.Humane Enteroviren (EVs) werden in sieben Spezies eingeteilt, darunter die Enterovirus-Spezies A bis D und die Rhinovirus-Spezies A bis C [17].Elektrofahrzeuge wurden stark mit neurotropen Pathogenen in Verbindung gebracht, die ein breites Spektrum klinischer Manifestationen im ZNS verursachen, die von aseptischer Meningitis bis zu schwerer Enzephalitis/Enzephalopathie reichen.Einige Arten, wie EV-A71, CV-A6, CV-A16 und EV-D68, haben sich als stark neurotrop und für verschiedene neurologische Komplikationen verantwortlich erwiesen [18].HRV verursacht jedoch typischerweise Symptome wie Fieber, Rhinitis und Husten, die als gewöhnliche Erkältung oder grippeähnliche Erkrankungen bezeichnet werden.HRV-bedingte ZNS-Beteiligung und Multiorgandysfunktion sind extrem selten.In diesem Bericht stellten wir ein zuvor gesundes Mädchen vor, das Fieber und Halsschmerzen entwickelte, gefolgt von Krampfanfällen, Hämaturie und schwerem Durchfall, und nach der Aufnahme eine Virussepsis und eine Multiorganfunktionsstörung erlitt.Wir identifizierten ein selten gemeldetes HRV-A45 in ihren oropharyngealen und analen Abstrichen durch mNGS.Neben HRV-A45 haben wir auch eine große Menge von Streptococcus anginosus in Oropharynx- und Analabstrichen nachgewiesen.Das klinische Erscheinungsbild des Patienten rechtfertigte jedoch keine bakterielle Infektion.Außerdem verwendeten wir empirisch Antibiotika (Meropenem und Linezolid), um die Infektion zu kontrollieren, aber sie linderten die Symptome des Patienten nicht.Am wichtigsten ist, dass die Bakterienkultur von Blutproben negative Ergebnisse lieferte.Daher nahmen wir an, dass Streptococcus anginosus möglicherweise nicht auf das klinische Erscheinungsbild des Patienten zurückzuführen ist.Virussepsis ist definiert als lebensbedrohliche Organfunktionsstörung aufgrund einer unangemessenen, schweren Entzündungsreaktion des Wirts auf eine vermutete oder bestätigte Virusinfektion [19, 20].Kliniker sollten bei septischen Patienten ohne Nachweis einer bakteriellen oder Pilzinfektion immer an eine Virussepsis denken.In der klinischen Praxis ist die bakterielle Sepsis vermutlich häufiger, und bei den meisten septischen Patienten werden Antibiotika verabreicht.Bei akuter Sepsis wird häufig auf Virustests und -identifikation verzichtet.In einer globalen epidemiologischen Studie über schwere Sepsis bei Kindern hatten jedoch 21 % der Patienten eine Virusinfektion bestätigt, während Bakterien und Pilze 54,4 % bzw. 13,4 % der infektiösen Ätiologien ausmachten [21].Von diesen viralen Infektionsfällen werden Rhinovirus, Respiratory Syncytial Virus und Adenovirus am häufigsten identifiziert.In unserem Fall führten klinische Präsentationen, Labortests und metagenomische Analysen zur Diagnose einer durch eine HRV-Infektion verursachten viralen Sepsis.HRV ist ein einzelsträngiges RNA-Virus (ssRNA) mit positivem Sinn, das von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) erkannt werden kann.Sobald doppelsträngige RNA erzeugt ist, kann sie vom Melanomdifferenzierungs-assoziierten Gen 5 (MDA-5) erkannt werden und anschließend die Typ-I-Interferon-Antwort aktivieren.Das Engagement dieser Rezeptoren ist wesentlich, um das angeborene Immunsystem einzusetzen, um Entzündungen und antivirale Reaktionen auszulösen [22].Die Wechselwirkung zwischen diesen Liganden und Rezeptoren ist für die Maximierung der HRV-induzierten IFN-γ-, IFN-β- und proinflammatorischen Zytokinexpression, einschließlich IL-6, IL-8 und IP-10, erforderlich [23].Wenn das Immunsystem versucht, eindringende Krankheitserreger auszurotten, kann das Virus daher diese Strategien nutzen, um eine übertriebene Entzündungsreaktion und Gewebeschäden zu verursachen.In diesem Fall sind sie entscheidend für die Fähigkeit, eine virale Sepsis zu verursachen, die zu einer Schädigung oder Dysfunktion mehrerer Organe führt.Wir beobachteten signifikant erhöhte IL-6, IL-8, IL-10 und IFN-γ, wenn die Patienten einen septischen Schock entwickelten, was darauf hindeutet, dass die TLR- und MDA-5-Erkennung von HRV eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese spielen könnte.Der Patient litt unter einer Reihe von Verdauungssymptomen wie Hepatitis und Pankreatitis.Das Rhinovirus wird jedoch selten mit diesen Symptomen in Verbindung gebracht, und wir konnten keine Biopsie von Leber und Bauchspeicheldrüse erhalten, um herauszufinden, ob sich das Virus in diesen Organen repliziert.Darüber hinaus litt die Patientin unter refraktärem Durchfall, und wir beobachteten eine diffuse Entzündung in ihrem Magen-Darm-Trakt.Größtenteils ist HRV anfällig für saure Umgebungen, und daher wird der größte Teil des Virus im Magen inaktiviert.Wir haben nur 9 Reads von Rhinovirus-RNA in Analabstrichproben durch mNGS nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass es keine signifikante Virusreplikation im Magen-Darm-Trakt gab und dass es unwahrscheinlich ist, dass Durchfall direkt durch das Virus verursacht wird.Das Multiple-Organ-Dysfunktions-Syndrom (MODS) ist häufig die Folge einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks.Im Schockzustand kann die Umverteilung des Blutes, ein Mechanismus unseres Körpers, um das Blut „unnötiger“ Organe zu regulieren, um die Durchblutung von Gehirn und Herz aufrechtzuerhalten, zu gastrointestinaler Minderdurchblutung und Dysfunktion führen.Nach MODS und der Anwendung von Breitbandantibiotika kann es zu einem Ungleichgewicht der Darmbakterienflora kommen, was zu Störungen der Magen-Darm-Funktion und schwerem Durchfall führt.Der Erfolg der Transplantation der fäkalen Mikrobiota bei Patienten mit schwerem Durchfall nach MODS hat bewiesen, dass ein Ungleichgewicht der Darmmikrobiota eine mögliche Ursache für refraktären Durchfall bei diesen Patienten ist [24, 25].Insgesamt gehen wir davon aus, dass die Verdauungssymptome, einschließlich Hepatitis, Pankreatitis und anhaltendem Durchfall, bei unseren Patienten sekundär zu einer Virussepsis und nicht zu direkten Virusbefall führen könnten.In den meisten Szenarien erreichen neurotrope Viren das ZNS über die Blutbahn.Obwohl die Blut-Hirn-Schranke (BBB), die hochgradig selektiv semipermeabel ist, das Virus daran hindert, in das ZNS einzudringen, kann die BHS-Integrität bei pathologischen Zuständen wie Virusinfektion oder Koinfektion mit Bakterien, Meningitis, autoimmuner Enzephalomyelitis und Multipler Sklerose [26] beeinträchtigt werden kompromittiert werden, wodurch das Virus das ZNS schädigen kann.In unserem Fall stützten die mNGS-Ergebnisse der Blutproben jedoch nicht die Diagnose einer Virämie.Andere zugrunde liegende Mechanismen umfassen die Route des Trojanischen Pferdes [27], über die das Virus peripher zirkulierende Immunzellen entführt, um sie in das ZNS zu transportieren, und die retrograde axonale Transportroute [28].HRV war im Liquor des Patienten nicht nachweisbar, aber wir konnten die Möglichkeit nicht ausschließen, dass eine frühere Beleidigung durch HRV die aktuellen Symptome verursachte.Angesichts der klinischen Symptome des Patienten, der Laborbefunde und der mNGS-Berichte schlugen wir vor, dass HRV der einzige Erreger war, der für neurologische Komplikationen und virale Sepsis verantwortlich war, die zu einer Funktionsstörung mehrerer Organe führten.Virus- und Wirtsfaktoren sind mit der Schwere der Erkrankung bei einer Virusinfektion assoziiert.Immungeschwächte Patienten sind anfälliger für Viren mit geringerer nativer Virulenz und anfälliger für schwere Infektionen [29, 30].Frühes Alter ist auch ein Risikofaktor für eine schwere Virusinfektion [20].Neugeborene und Kleinkinder haben ein hohes Schweregradrisiko.Obwohl die BBB in der frühen Entwicklung funktionell und morphologisch ausgereift ist, können die zelluläre Barrierefunktion und der intrazelluläre Übertragungsweg der BBB zwischen Kindern im frühen Alter und Erwachsenen unterschiedlich sein [31].Bei den berichteten HRV-bedingten ZNS-Fällen ist die Mehrheit der Patienten < 3 Jahre alt [9,10,11].Unsere Patientin war jedoch ein immunkompetentes 10-jähriges Mädchen ohne nennenswerte medizinische Aufzeichnungen oder Drogenkonsum, das für den immunsuppressiven Status verantwortlich war.Die Sequenzierung des gesamten Exoms zeigte keine Mutationen im Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild.Was virale Faktoren betrifft, ist Typ HRV-45 ein selten gemeldetes Virus, das als Rhinovirus A-Clade D bezeichnet wurde. Alle dokumentierten Studien zu HRV-A45 waren mit akuten Infektionen der oberen Atemwege verbunden [13, 14].Insbesondere sind Aminosäuremutationen in den BC- und DE-Schleifen von VP1, der Puff-Region (EF-Schleife) von VP2 und den Knob-Regionen von VP3 als Hauptneutralisationsstellen im Picornavirus bekannt [15].Frühere Studien haben gezeigt, dass Mutationen an diesen Stellen die Virulenz von Viren verändern können [15, 32, 33, 34].Wir haben 51 Missense-Mutationen in unserem Stamm identifiziert.Zwei nicht gemeldete Aminosäuremutationen wurden in den Regionen P2-A und P3-C gefunden.Zusätzlich beobachteten wir zwei Mutationen in der BC-Schleife von VP1 und der EF-Schleife von VP2.Weitere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, ob diese Mutationen mit der Virulenz zusammenhängen und den Neurotropismus fördern.Zusammenfassend präsentieren wir einen Fall einer schweren HRV-Infektion, die zu einer ZNS-Beteiligung und Multiorgandysfunktion führte.Unsere Ergebnisse betonen, dass HRV eine zugrunde liegende Ätiologie von neurologischen Komplikationen und viraler Sepsis sein kann.In der klinischen Praxis ist die frühzeitige Erkennung der neurologischen Komplikationen der HRV-Infektion und Virussepsis unerlässlich, um wirksame Behandlungen zur Senkung der Mortalität und zur Verbesserung der Prognose einzuleiten.Die Datensätze, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels unterstützen, sind im Artikel enthalten.Kontinuierlicher nasaler positiver AtemwegsdruckWinther B. 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